Als Sam und sein bester Freund Jacob von einem seltsamen Vorfall im nahegelegenen Lenox Hill Hospital erfahren, ahnen sie nicht, wie dieses Ereignis binnen weniger Stunden das komplette Leben in New York City auf den Kopf stellen wird. Ein neuartiges Virus breitet sich rasant in der Metropole aus und verwandelt seine Wirte in kaltblütige Mörder. Schon bald müssen sich die Freunde gemeinsam in einer Stadt behaupten, die von Zombies und Outlaws regiert wird. Dabei treffen die beiden nicht nur auf Sams heimlichen Schwarm Amy, sondern geraten auch mit dessen langjährigen Erzfeind Jackson aneinander, der in dem Chaos seine Chance wittert, Sam und Jacob ein für alle Mal eins auszuwischen...