Basada de forma vaga en una traumática experiencia amorosa del propio Juan Valera, Asclepigenia nos lleva a la Bizancio del s. V., para conocer a Asclepigenia, una mujer atractiva, inteligente y seductora que se ve envuelta en un laberinto amoroso entre las atenciones de tres hombres: el bello Eumorfo, el adinerado Crematurgo y el filósofo Proclo. Valera aprovecha esta trama para reflexionar sobre una de sus obsesiones presentes en toda su obra: el amor y sus consecuencias.