Juin 1515, des hommes vêtus de noir pénètrent, la nuit, dans l'Hôtel-Dieu de Paris et n'hésitent pas à semer plusieurs cadavres derrière eux pour s'emparer d'un mystérieux médaillon. Le jeune Étienne, un enfant intrépide d'une douzaine d'années, hérite par hasard du pendentif. Pris pour cible, il doit se jeter dans la Seine pour échapper à ses poursuivants. Ce qu'il ignore, c'est que le fameux médaillon est en fait une clé permettant de décrypter un code secret vénitien. À la veille de la nouvelle campagne d'Italie projetée par François 1er, sa possession revêt une importance stratégique capitale.
Pour retrouver Étienne, son fils unique, Héloïse Sanglar, femme-apothicaire, doit mener sa propre enquête et se mêler aux affrontements souterrains qui opposent les espions des deux camps. Finalement, en désespoir de cause, elle n'aura d'autre choix que de faire appel au chevalier Bayard, son ancien amour, qu'elle n'a pas revu depuis plus de douze ans.
Disparition de cadavres, enlèvements, vol de documents, trahisons, assassinats, guet-apens, poursuites, batailles rangées, joutes amoureuses, les rebondissements sont multiples.