Les Médicis ont été chassés de Florence. L'héritier de la famille, Cosme, est un enfant élevé loin de la ville pour le protéger du pape Clément VII. Lorsque Alexandre de Médicis, duc de Florence et fils du pape Clément VII, est assassiné par son cousin Lorenzaccio, le jeune Cosme est porté au pouvoir par les républicains. Mais bientôt, Cosme Ier se débarrasse de tous ceux qui gênent l'exercice de son pouvoir tyrannique.
Habile politique, Cosme accroît les possessions des Médicis, aidé en cela par les Français. Le jeu des alliances entre grandes familles européennes le favorise : Catherine de Médicis s'apprête à monter sur le trône de France... Mais le destin tragique des Médicis rattrape Cosme : en 1562, l'un de ses fils, Giovanni, frappe à mort son frère Garzia. Fou de colère, Cosme le tue de sa main. Sa femme Eléonore en meurt de chagrin. Peu après, la jeune Maria refuse d'épouser le parti que Cosme a choisi pour elle : elle meurt soudainement. À Florence, on murmure qu'elle aurait été empoisonnée sur ordre de son père...