Mephisto erzählt die Geschichte eines Mannes, der der Karriere wegen seine einstigen humanen Werte verrät: Im Zentrum steht der fiktive Schauspieler Hendrik Höfgen, der dem Schauspieler Gustaf Gründgens nachempfunden ist. Der Roman begleitet Höfgen von den Anfängen seiner Karriere 1926 bis zu seinem beruflichen Höhepunkt als Star des "Neuen Reiches". Erst spät erkennt er, dass er sich zum "Affen der Macht" gemacht hat, indem er sich dem Nationalsozialismus anschloss.