Como miembro del Partido Conservador, con ayuda del Ejército y del clero católico, Tomás Cipriano de Mosquera fue nombrado presidente de Nueva Granada en 1845. Dejó el cargo en 1849, y se dedicó a varios negocios comerciales en Estados Unidos. A su regreso a Nueva Granada en 1854, Mosquera rompió con el Partido Conservador y se alineó con las ideas del Partido Liberal en medio del conflicto bipartidista.
De inmediato anunció que, si Mariano Ospina triunfaba en las elecciones presidenciales, lo derrocaría con apoyo de los liberales y si triunfaba Murillo Toro, con los conservadores, para obtener el apoyo liberal encontraba, pero tenía un obstáculo con las ambiciones del general José María Obando, quien era el más prestigioso caudillo del Partido Liberal Colombiano y de quien había sido enemigo irreconciliable
En 1856 un grupo de liberales descontentos y conservadores moderados conformó una coalición denominada Partido Nacional que lanzó la candidatura presidencial del general Tomás Cipriano de Mosquera, en oposición a las de Mariano Ospina Rodríguez apoyado por el partido conservador y el clero católico y Manuel Murillo Toro apoyado por los liberales radicales.
En 1861, Mosquera derrocó al presidente conservador Mariano Ospina Rodríguez, se declaró a sí mismo presidente en funciones, y gobernó como dictador desde el 18 de julio de 1861 hasta el 10 de febrero de 1863, cuando fue confirmado en el cargo por la Convención de Rionegro bajo una nueva Constitución. Durante ese gobierno, tomó medidas para reducir el poder de la Iglesia e impulsar el federalismo.