Le Manuel invite à reconnaître l'impossibilité pour l'homme de contrôler ce qui ne dépend pas de lui : l'avis des autres, la richesse, la chance, les malheurs, la mort. L'idée à la racine de l'ouvrage est la nécessité de n'attacher d'importance qu'à ce qui dépend de nous : opinions, désirs, pensées, et autres « opérations de l'âme ». Le philosophe doit se concentrer sur ce qui est sous son contrôle, c'est-à-dire son âme, seule partie libre de son être. Vouloir changer ce qui ne dépend pas de lui rend l'homme malheureux, tandis qu'accepter son impuissance sur ces choses et ne s'occuper que de la partie de lui-même qu'il peut contrôler l'amène à un bonheur immuable et infini : cette distinction entre ce qui peut être contrôlé et ce qui échappe à la volonté humaine est la base fondamentale de la doctrine. Les trois principes pour l'ataraxie y sont développés, de manière à apprendre à distinguer ce qui dépend de soi et ce qui ne dépend pas de soi : concevoir et comprendre la fatalité, être indifférent aux événements extérieurs qui ne dépendent pas de soi, agir au mieux dans les domaines qui dépendent de soi.