Il romanzo narra l'ascesi mistica di Piero Maironi, che si allontana dal mondo per seguire la sua vocazione religiosa, facendosi monaco benedettino. Egli comincia a divulgare dal suo eremo idee di profonda rigenerazione della Chiesa, che presto troveranno una certa diffusione. Il tormento religioso di Piero, tuttavia, non cancella il ricordo di Jeanne Desalle, la donna da lui un tempo amata, né gli impulsi della sua natura. Ideale continuazione del capolavoro Piccolo mondo antico, in cui la passione amorosa è espiata con una scelta di vita ascetica, Il santo sarà messo all'indice dalla reazione antimodernista di papa Pio X. Il romanzo, scritto nel 1905, conclude il ciclo dei romanzi di Fogazzaro e porta a compimento il tema fondamentale dell'opera dello scrittore vicentino: il dissidio tra fede e scienza, tra fede e sensi. Se non ebbe successo di critica, grande fu la sua risonanza fra il pubblico; gli espresse la propria ammirazione perfino il Presidente degli Stati Uniti Theodore Roosevelt, ma fu condannato tanto dai laici intransigenti quanto dai cattolici.