Las Aventuras de Rosie y Blue sigue a dos hermanas, Rosie y Blue, cuando de repente se pierden y tienen que descubrir cómo regresar a casa. Rosie y Blue son muy diferentes entre sí, casi opuestas. Rosie es una perrita amistosa y alegre, y no le teme a nada. Blue es todo lo contrario; es una niña muy ansiosa y tímida, y debido a que le teme a casi todo, puede ser reactiva.

Aunque son tan diferentes, ambas son muy merecedoras de amor, cuidado y seguridad, y se aseguran de brindarse estas cosas mutuamente. En su viaje, descubren cómo ayudarse una a la otra con sus diferentes emociones y necesidades. Se quieren mucho y siempre encontrarán la manera de apoyarse y cuidarse mutuamente, incluso en esta situación tan aterradora en la que se encuentran.

Rosie y Blue conocen a otros personajes en el camino que les harán sentir una variedad de emociones y les enseñarán algunas cosas sobre la vida, las emociones y lo que significa estar ahí para alguien.