73 Jahre nach Labyrinth, Brandwüste und Todeszone kämpft die Menschheit ums Überleben. Nur auf einer kleinen Insel, wo Isaac mit seinen Freunden lebt, ist scheinbar noch alles in Ordnung. Bis eines Tages ein rostiges Schiff am Ufer anlegt. Mit einem Haufen Leichen an Bord und einer Frau, die verzweifelt auf der Suche nach Isaac und seinen Freunden ist. Denn nur mit deren Hilfe ist es möglich, ein Heilmittel gegen den Brand zu entwickeln. In all den Jahren ist nicht nur das Virus mutiert, auch die Cranks haben sich verändert: Sie sind schlauer, schneller und gefährlicher als jemals zuvor ...